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2023/10/25 | |||||
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男性Y染色体 最终会消失吗
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最终会消失吗 在人类繁衍生存的历程中,Y染色体的作用至关重要,因为它携带着决定男性特征和用于生产精子的基因。但在人体研究中,对Y染色体进行全面测序一直是个难题,原因是Y染色体个头小,所携带基因量又少,且充满了反向、重复的DNA片段,使测序工作十分困难。 近期,最新的“长读”测序技术终于揭示了贯穿一整条Y染色体的完整遗传信息,对数十条来自全球各地男性的Y染色体实现了全面、可靠的测序,该研究报告发表在《自然》杂志上。科学家表示,这一重大突破将指引人类探索性别基因的作用机制,理解Y染色体的进化方式,以及分析它会否如此前预测般在几百万年内消失。 原始Y染色体 为何在逐渐衰退 在学生时代的生物课上,我们就知道有种特殊的染色体决定人类和其他哺乳动物的出生性别。女性有一对X染色体,而男性有一条X染色体和一条体型小得多的Y染色体。 Y染色体能决定男性性别,是因为它携带一种名为SRY的基因。该基因指导胚胎内细胞脊发育成睾丸并产生雄性激素,进而引导胎儿男性特征的发育。XX型胚胎没有Y染色体和SRY基因,其细胞脊会发育成卵巢,分泌雌性激素引导胎儿女性特征的发育。 大量研究证据表明,1.5亿年前X和Y还只是一对普通染色体,父母各提供一条。直到这对染色体上的SRY基因进化,定义了一种新的原始Y染色体(proto-Y)。根据定义,这种原始Y染色体被永远限制在睾丸内,并且因大量细胞分裂和极少修复而发生一系列突变。 后来,原始Y染色体逐渐衰退,每百万年失去约10个活跃基因,基因数量从原来的1000个减少到目前的27个。为什么会这样?原因与Y染色体的特点有关,它只能以单独拷贝的方式,从父代传递给子代,又在一代又一代的传递过程中丢失基因。而X染色体能够双双进行基因重组,产生与亲本不同的重组染色体,从而让染色体不断得到修复。 这种衰退会持续下去吗?对此,科学界尚有很大争议。有观点认为,如果按照这个速度继续衰退,全人类的Y染色体将在几百万年内消失,就像一些啮齿动物已经遭遇的那样。 全面测序发现Y染色体因人而异 其实,人类对Y染色体的担忧早就开始了。2015年10月24日,澳大利亚乐卓博大学分子科学研究所的珍妮弗·格雷夫斯在国际基因组学大会上宣称,Y染色体可能会在450万年后彻底消失,理由是Y染色体每100万年减少了10个基因。以此类推,人类还能否正常繁衍和演化值得怀疑,因为人类每一代的产生都是两性生殖细胞精子和卵子结合的结果,如果没有了Y染色体,从理论上来说就不会有男性后代,那么,人类的繁衍和演化可能就会停止。 但Y染色体将会消失只是一个推测,而且证据不充分,因为在格雷夫斯提出这个问题时,人类Y染色体的全基因组还未全面测序,对其已有的认知并不全面和深入。 人类基因组的第一份草图于1999年完成。自那以后,科学家成功对所有22对常染色体(也称体染色体,指染色体组中除性染色体以外的染色体) 以及X染色体进行了测序。他们使用了短读长测序技术,将DNA切割成大约一百个碱基的小片段,然后像拼图一样重新组装它们。国际基因组参考联盟于2003年4月宣布完成人类基因组计划(HGP),但还有一些剩余的基因组和大量细节需要测定。 一直以来,对Y染色体进行完全测序都相当困难,被认为是一项不可能完成的任务。因为Y染色体上充满了重复和倒置的DNA片段,将破译的DNA片段按正确的顺序组合在一起非常艰巨。除此之外,Y染色体的确在慢慢丢失,所携带的基因数量也只剩约一半,很难进行全面测序。 直到今年8月,一个好消息传来:发表在《自然》杂志的两篇论文标志着研究人员克服重重困难,对Y染色体进行了全面测序,而且是对全球各地男性提供的数十条Y染色体做了测序和拼接。 美国国家人类基因组研究所生物信息学家亚当·菲力佩和“端粒到端粒(T2T)”联盟研究人员组成的团队,测定了Y染色体6200多万个碱基的复杂排列顺序,并且补充了3000万个早期部分测序中缺失的碱基。 美国杰克逊基因组医学实验室主任查尔斯·李的团队则组装了代表世界上21个不同人群的43名男性的Y染色体。43条Y染色体在大小和结构上表现出显著差异,涵盖了人类18万年的演化,Y染色体上的碱基长度从4520万到8490万碱基对不等。这些染色体也是国际千人基因组计划的一部分,该计划旨在对人类遗传变异进行采样。 这两项对Y染色体进行全面测序的研究所获得的主要结论是,Y染色体是因人而异的。例如,一些男性Y染色体有睾丸特异性蛋白(TSPY)基因的23个拷贝,另一些男性却有39个拷贝,这种基因拷贝的差异在10个到40个不等。睾丸特异性蛋白基因是一种特异性基因,主要在胎儿和成人睾丸中表达,与精子生成有关,也与人类肿瘤的形成过程有密切联系。 与部分癌症发病和预后差有关联 理论上讲,染色体变异和缺失首先影响的是生育和后代的性别发育,但是伴随Y染色体全面测序的结果,最近有一些研究指出,Y染色体与多种疾病尤其是癌症密切相关。 男女存在两性差异体现在多个方面,其中之一就是疾病,如肥胖、衰老、阿尔茨海默病等都有明显的两性差异。临床观察和统计表明,在大多数情况下,患同样癌症的男性的发病、病情发展比女性快,症状比女性重,治疗时间比女性长,预后也比女性差。当然,这里说的是一般现象,不排除有一些癌症女性表现得比男性严重。 临床医生和研究人员并不知晓男性为何患癌的普遍表现比女性严重,但推测Y染色体起了重要作用。今年6月21日,《自然》杂志同期发表的两项研究初步揭示,男性患癌与Y染色体有关,涉及的癌症主要是结直肠癌和膀胱癌。 美国西达赛奈医疗中心丹·西奥多雷斯库团队和俄亥俄州立大学的研究人员共同完成的一项研究提示,在膀胱癌中,Y染色体缺失会产生更严重的免疫抑制肿瘤微环境,带来较差的临床治疗结果。 Y染色体缺失(目前临床检测Y染色体缺失一般是指Y染色体微缺失,微缺失即染色体上无精子因子区域出现部分STS位点缺失,可影响正常生育功能)存在于多种癌症类型中,包括10%-40%的膀胱癌。研究人员对300名男性膀胱癌患者的临床数据进行统计分析后发现,与有Y染色体(Y+)的肿瘤相比,缺失Y染色体(Y-)的肿瘤生长更快。原因在于,缺失Y染色体的肿瘤削弱了肿瘤微环境中T细胞(免疫细胞)的显著功能或促使T细胞衰竭,因而使免疫系统对癌细胞的攻击减弱。也就是说,生物机体失去Y染色体后,会发生T细胞的耗竭。如果没有T细胞抵御癌细胞,肿瘤就会更具有侵袭性,生长得更快。 美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的罗纳德·德皮尼奥团队提出,癌症的性别差异在结直肠癌中尤为显著,表现为男性的结直肠癌转移率和死亡率明显比女性高。研究人员通过构建小鼠结直肠癌模型发现,小鼠Y染色体上的某些基因缺失,如KDM5D和UTY(均为组蛋白去甲基化酶),可使癌症具有更强的侵袭性表型,而且能促进T细胞衰竭,减弱对癌细胞的攻击。 随着年龄的增长,男性或多或少会出现Y染色体缺失或相应的Y染色体基因缺失,这种损失会降低他们抵御癌症的能力。虽然对此尚无解决办法,但至少这些研究为癌症的精准治疗和预防提供了男女有别的线索。 Y染色体缺失或致男性减寿 世界卫生组织公布的最新数据显示,2019年,全球男女预期寿命的差异平均为4.4岁。男女寿命存在差异有多种原因,研究人员把首要原因归结为染色体差异。女性有两条X染色体,意味着每个基因都有两份,一个出现问题,另外一个还能替代。 之前有研究发现,大约在40%的70岁老人和57%的93岁老人中,有一些白细胞丢失了Y染色体,而白细胞中的嵌合性Y染色体丢失与男性易患心脏病、癌症、阿尔茨海默病等有关。 美国弗吉尼亚大学的一个研究团队利用CRISPR-Cas9基因剪刀,构建了造血细胞(骨髓细胞)的嵌合性Y染色体丢失小鼠模型,以分析血液中Y染色体丢失对健康影响的原因。研究人员在长达两年的观察中发现,缺少Y染色体的小鼠更有可能死亡,去除了部分Y染色体的小鼠只有约40%存活了600天,而对照组小鼠存活600天的比例约为60%。 另外,失去Y染色体的小鼠心脏也较脆弱。在大约15个月后,它们的心脏收缩强度下降了近20%,且心脏中的纤维化过程激增,这种变化削弱了心脏的泵血能力,并使心脏变得更硬,从而增加了死亡风险。 由于这个研究结果是针对小鼠的,研究人员随后又对英国生物样本库中15743名男性的DNA数据进行了3次不同类型的分析,中位随访时间为11.5年。结果显示,与Y染色体数量正常或一些细胞中Y染色体消失较少的男性相比,那些至少有40%的白细胞失去Y染色体的男性,死于循环系统疾病(如心力衰竭、心脏纤维化)的可能性要高出31%。 这项研究证明,Y染色体缺失是男性寿命短的重要原因之一。 “注定消失”的结论不准确 那么,在全面测序实现后,Y染色体是否会彻底消失的问题有答案了吗?目前,对于全面测序Y染色体的解读尚处于初步阶段,仅从已知结果来看,Y染色体DNA的组织和保存水平都表明,Y染色体并没有每况愈下,其基因含量基本上是保守的,即Y染色体上的基因虽然有丢失,但并未退化至消失边缘,因为它有很多重复序列,且不同的个体基因拷贝数有差异。 因此,认为“Y染色体在衰退并注定要消失”的结论并不准确,况且“消失”也不一定意味着性别的终结。 当前,科学家在自然界的一些动物身上发现了Y染色体消失。与人类同属哺乳动物的啮齿动物中,有一些种类已彻底丢失了Y染色体以及决定性别的SRY基因,如鼠科的裔鼠属和仓鼠科的鼹形田鼠属。不过令人惊奇的是,其中的奄美刺鼠虽然SRY基因完全缺失,但仍然能分雌雄,这说明SRY基因并不是决定性别的唯一基因。 随着Y染色体全面测序的完成,以及对Y染色体上各种基因的研究,相信未来的人类可以预防Y染色体的丢失,并治疗因Y染色体丢失而导致的种种疾病。 据《北京日报》
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